MedicalStudent.ro

Thursday
Mar 28th
Text size
  • Increase font size
  • Default font size
  • Decrease font size
Home Editorial Contravizita Autoimunitatea - consecinta unei tolerante centrale deficitare

Autoimunitatea - consecinta unei tolerante centrale deficitare

Evaluare articol: / 7
Cel mai slabCel mai bun 

Mai multe studii genetice realizate pe soareci au demonstrat ca expresia genica promiscua este esentiala pentru inducerea tolerantei la self. Compromiterea expresiei genice promiscue determina o predispozitie la autoimunitate. Prin expresie genica promiscua (pGE) se intelege expresia unui set foarte divers de gene in celulele epiteliale timice medulare (mTECs), gene care in restul organismului sunt exprimate intr.-o maniera tisulara strict restictata.

Toleranta indusa de expresia antigenelor restrictate tisular (TRA) poate fi afectata atat de dezvoltarea defectiva si organizarea spatiala modificata a celulelor epiteliale timice medulare, cat si de defecte cantitative si calitative in pGE.
De asemeni autoimunitatea poate fi cauzata si de perturbarea integritatii micromediului timic medular. De exemplu la soarecii cu defect al receptorului pentru limfotoxina β (LTβR) se observa simptome ale autoimunitatii similare cu cele determinate de defecte ale celulelor epiteliale timice medulare.

Concluziile privind cauzele sunt contradictorii, existand doua ipoteze. Prima sustine ca numarul scazut de mTECs normale (cu expresie fiziologica de TRA) si arhitectonica medulara afectata determina instalarea unei tolerante ineficiente. A doua ipoteza sustine ca dezvoltarea celulelor epiteliale timice medulare si arhitectonica medulara nu sunt afectate de lipsa semnalizarii prin limfotoxina. Mai mult, lipsa interactiunii (mediata de limfotoxina) dintre timocite si mTECs diminua expresia de Aire (reglatorul imunitatii) si implicit de TRAs.

Un alt studiu a demonstrat ca soarecii care poarta o mutatie naturala a genei care codifica kinaza inductoare a NF-kB, ceea ce duce la o scadere a LTβR prezinta multiple leziuni inflamatorii, expresie scazuta de Aire, o jonctiune cortico-medulara dezorganizata si o scadere a numarului de celule epiteliale timice medulare.

Simptome similare au fost observate la soarecii cu mutatii ale genei ce codifica factorul 6 asociat receptorului pentru TNF, ceea ce determina o crestere a NF-kB, fara a interesecta in mod direct semnalizarea prin limfotoxina. Toate aceste studii demonstreaza ca reglarea micromediului timic mediata prin NF-kB este critica pentru o inducere eficienta a tolerantei la self.

Expresie genica promiscua poate modula susceptibilitatea la autoimunitate si prin variatiile cantitative in expresia TRA. Astfel variatiile alelice sau induse experimental ale nivelului de expresie intratimica a insulinei, a unor anumite antigene oculare sau a proteinei bazice mielinice sunt asociate cu susceptibilitatea la diabet, la uveita experimentala autoimuna,sau la encefalomielita experimentala autoimuna.

Caracteristicile calitative ale expresiei intratimice de TRA pot rezulta si din diferenta de prezentare a self-epitopilor intre APC-urile timice si cele centrale. Un astfel de exemplu il constituie splicingul diferit al proteinei lipoproteice (PLP) de catre mTECs si oligodendrocite.La nivelul epiteliului timic aceasta molecula este procesata la o varianta mai scurta, careia ii lipseste o portiune de 35 de aminoacizi numita bucla PLP. Drept consecinta acest segment molecular este considerat drept un antigen periferic si este exclus de la inducerea tolerantei centrale.

Desi aceste studii au fost realizate in special la soareci, expresia genica promiscua este implicata si in aparitia autoimunitatii la om, ipoteza validata de asemanarea sindromului autoimun intalnit la soarecii knock-out pentru gena Aire cu sindromul poliglandular autoimun tip I intalnit la om. APS-1 este un sindrom autoimun monogenic, rar, cu transmitere recesiv autosomala, care afecteaza mai ales glandele endocrine. Aceasta boala este invariabil legata de o mutatie a genei Aire si este prevalenta in anumite grupuri etnice intalnie in Finlanda, Sardinia si la evreii iranieni. Severiatatea sindromului si rata de afectare organica variaza atat intre diferitele pupulatii, cat si individual ceea ce sugereaza o proporie diferita a factorilor genetici si a celor de mediu implicati. Exista o conservare stricta in pGE intre soareci si oameni, mai ales la nivelul unei colectii de TRAs care sunt exprimate in anumite organe afectate preferential la pacinetii cu APS-I, ceea ce duce la aparitia unor auto-anticorpiu specifici usor recognoscibili. La fel ca la soareci, fiziopatologia acestui sindrom la oameni este explicata prin scaderea nivelului de TRAs dependente de Aire la nivel timic, ceea ce determina o diminuare sau o carenta a tolerantei centrale.

Majoritatea bolilor autoimune sunt cauzate de prezenta unor alele multiplu susceptibile destul de rare, la nivelul mai multor loci, fiecare din ele contribuind cu un risc minor la aparitia bolii. Acest proces este intalnit in DZI si DZII insulino-dependent.Astfel, se constata un polimorfism intr-un numar variabil de repetari in tandem 5’ de reiunea promotor de pe gena care codifica insulina. Aceste alele sunt corelate cu nivelul de transcriptie a insulinei in timus. Alelele protectoare de clasa III se exprima printr-un nivel de expresie timica a insulinei cu mult mai mare decat cel codificat de alelele de clasa I. Expresia antigenelor insulinei la nivel timic este corelata si cu nivelul Aire. Aceasta corelatie este puternica in cazul alelelor protective de clasa III si insuficienta in cazul alelelor de clasa I.

Polimorfismul MHC influenteaza si el susceptibilitatea la boala. Diferentele calitative in modificarile transcriptionale si post-transcriptionale, suferite de antigene, dintre celulele epiteliale timice medulare si APC-urile periferice pot rezulta din discrepanta de prezentare a self-epitopilor la nivel timic si la nivel periferic. In felul acesta anumiti epitopi self ar putea scapa tolerantei centrale. Aceste lacune ale tolerantei centrale sunt periculoase numai in contextul haplotipurilor de MHC de care se leaga acesti acesti epitopi particulari. Un exemplu il constituie diferenta de procesare a proteinei mielinice bazice (MBP). In timpul ontogeniei oligodendrocitele exprima la inceput forma fetala numita golli-MBP, care postnatal este inlocuita de forma adulta numita MBP clasica. Din cauza compromiterii expresiei genice promiscue nu se realizeaza trecerea de la antigenele golli-MBP la cele MBP clasice la nivelul celulelor epiteliale timice medulare. Din acest motiv golli-MBP ramane transciptul predominant la adult, favorizand astfel instalarea unei tolerante centrale la acesti epitopi self. Limfocitelor T nu li se induce astfel toleranta centrala la proteina mielinica bazica clasica ceea ce poate contribui la initierea si mentinerea fazei timpurii a sclerozei multiple.

Dezorganizarea micromediului timic si perturbarea homeostaziei dezvoltarii celulelor epiteliale timice medulare favorizeaza in mod indirect dezvoltarea autoimunitatii. Acest lucru ar putea contribui la asocierea intriganta dintre diverse simptome autoimune cum ar fi Myastenia gravis si tumorile timice. Aceasta transformare maligna a celulelor epiteliale tipice determina o modificare evidenta a micromediului timic.

Astfel atat caracteristicile calitative ale expresiei genice in timus cum ar fi splicingul alternativ si expresia izoformelor , asamblarea incompleta a receptorilor multimerici, editarea ARN-ului, glicozilarile, alte modificari post-translationale, cat si variatiile nivelului de expresie al autoantigenelor la nivel timic au ca rezultat o predispozitie la autoimunitate.

BIBLIOGRAFIE: Paul Kuby, Tratat de imunologie

 


Publicat de :
Andrei Popescu
Puncte: 2573
 

Comentarii (0)

Subscribe to this comment's feed

Scrie comentariu

smaller | bigger
security image
Scrie caracterele din imagine

busy
 
Banner
Banner

Anunturi Google

Personalitati

 

Prima femeie neurochirurg – istoria unei vieţi citite în mâini delicate si puternice

„Toată viaţa am fost numai pe fugă, nu ştiu să merg aşa...”- astfel debuta fieca...

 

Victor Babes

La 19 octombrie 1926, la Bucuresti, s-a stins unul dintre cei mai mari savanti romani, Vic...

 

Thoma Ionescu

Asadar, Thoma Ionescu(1860-1926) fost profesor – lector de anatomie al facultatii de med...

 

Mina Minovici

Intors in tara, a inaugurat in 1892, cu mari eforturi, un instituit medico-legal care ulte...

 

Dimitrie Bagdasar si dragostea pentru Neurochirurgie

‘Dr. Sofia Ionescu isi aminteste scena finala, a despartirii. Era la inceputul verii lui...
Diploma excelenta
We comply with the HONcode standard for trustworthy health
information:
verify here.

Concurs: Dincolo de cursuri

Concurs MedicalStudent.ro

Farm.ro