Introducere
Boala coronariană este cauza principală de deces la nivel mondial astfel fiind nevoie urgentă de metode efective de prevenţie şi de tratamente care să limiteze extinderea infarctului miocardic în timpul unui sindrom coronarian acut. Necroza miocardului reprezintă un eveniment catastrofic întrucât nu poate fi înlocuită de diviziunea miocitelor restante, viabile. Prezervarea viabilităţii miocardului ischemic a devenit astăzi o ţintă terapeutică majoră. În trecerea de la hipotermie, cardioplegie la cald sau rece, cercetătorii vorbesc actualmente despre Precondiționarea Miocardică Ischemică.
Preconditionarea ischemică este fenomenul prin care perioade scurte de ischemie-reperfuzie conferă miocardului rezistență ischemiilor ulterioare. Istoricul acestui fenomen debutează în 1986 când Murry și colaboratorii au descoperit un mecanism intrinsec de protecţie pe care l-au denumit „Precondiționare Ischemică Clasică”. Ei au raportat o reducere a dimensiunilor ariei de infarct cu 25% faţă de cea din lotul control, neprecondiționat.
În 1993 Marber şi echipa sa au demonstrat că precondiţionarea urma o cinetică bifazică alcătuită dintr-o fereastră de protecţie miocardică instaurată rapid, cu durată scurtă (1-3 ore) la animalele anesteziate şi o fereastră secundară de protecţie miocardică cu debut după 12-24 de ore şi latenţă de până la 72 de ore. Aceste ferestre de precondiţionare sunt descrise ca „Precondiţionare Precoce” şi „Precondiţionare Tardivă”. Precondiţionarea induce eliberarea unor substanţe ce interacţionează cu receptorii de pe suprafaţa celulară iniţiând o cascadă de evenimente de semnalizare. Aceste substanţe, stimuli de declanşare a protecţiei miocardice, par să fie identici la ambele forme de precondiţionare. Fascinaţia pentru acestă proprietate de protecţie intrinsecă a miocardului a condus la o vastă arie de cercetări atingând actual până la 200 de publicații/an.
Acest fenomen a fost recunoscut ca „cea mai puternică formă de protecţie in vivo împotriva leziunilor miocardului ischemizat, alta decât reperfuzia precoce”.
Precondiționarea poate fi declanșată de mai mulți stimuli printre care hipoxia, stimularea cardiacă rapidă, hipertermie, întindere și numeroși agenți farmacologici (adenozină, acetilcolină,catecolamine, angiotensină II, bradikinină, endoteline sau opioide). În cadrul studiilor in vivo, ea poate fi obținută prin clamparea intermitentă a uneia dintre arterele coronare. Studiile despre precondiționarea ischemică au urmărit diferite obiecte finale printre care: reducerea ariei de infarct miocardic, prevenirea leziunilor de reperfuzie printre care cea mai de temut este fibrilația ventriculară, prevenirea fenomenelor de remodelare cardiacă, recuperarea funcției contractile sau prezervarea rezervelor de energie.
Precondiționarea ischemică protejează contra aritmiilor cordul șobolanilor, șoarecilor, iepurilor, câinilor sau puilor de gâină. Pe cordul porcin, studiile nu demonstrează o reducere a incidenței fibrilației ventriculare ci dimpotrivă, o accelerare a debutului acestora prin scăderea pragului excitabilității.
Precondiționarea ischemică este prezentă și în alte organe înafară de miocard. Ea a fost descrisă la nivelul mușchiului scheletal, rinichiului, intestinului subțire sau creierului.
Studiile sunt efectuate fie pe animale anesteziate sau conștiente, pe cord in vivo perfuzat cu ajutorul unui sistem Langendorf sau pe preparate musculare miocardice. Studiile pe cordul uman sunt limitate datorită considerentelor etice însă au fost utilizate miocite ventriculare și trabecule atriale prelevate din timpul operațiilor pe cord iar rezultatele au susținut efectele cardioprotectoare ale precondiționării.
În studiul nostru ne-am dorit sa urmărim efectele precondiționării ischemice asupra fenomenelor electrice și mecanice ale fibrei miocardice de șobolan.
Materiale şi metode
Am studiat două loturi de câte 20 de şobolani fiecare. Lotul control a fost supus unei perioade de 20 de minute de stabilizare în soluţie Tyrode după care a urmat o perioadă de 5 minute de ischemie globală indusă prin oprirea perfuziei şi înlocuirea cu soluţie Tyrode neglucozată şi neoxigenată. Lotul precondiţionat a fost stabilizat 20 de minute după care au urmat 3 cicluri de câte 2 minute de ischemie globală alternate cu perioade de reperfuzie de câte 5 minute, după care a urmat ischemia globală de 5 minute.
Înregistrările au fost realizate cu ajutorul unui sistem Hugo-Sachs Plugsys şi a microelectrozilor din sticlă borosilicat, umpluţi cu solutie de KCl 3M. Am măsurat durata potenţialului de acţiune la 30%, 50% si respectiv 90% din amplitudinea maximă (APD30, APD50, APD90), amplitudinea forţei de contracţie, incidenţa aritmiilor precum şi activitatea electrică spontană.
Analizele statistice au fost realizate cu ajutorul testului Wilcoxon pentru date non-parametrice împerecheate. Toate analizele au fost interpretate cu ajutorul programului GraphPad Prism 5.0. Valoarea p < 0.05 a fost considerată statistic semnificativă.
Rezultate
În cadrul experimentului am observat diferenţe între cele două loturi privind durata potenţialului de acţiune, recuperarea forţei contractile, apariţia fenomenelor aritmice și lipsa reluării activității electro-mecanice. La sfârşitul perioadei de ischemie globală, durata potenţialelor de acţiune a fost prelungită în cadrul lotului control; această prelungire a fost abolită prin precondiţionare.
Am comparat APD90 a lotului control cu cel precondiționat ischemic și am obținut o diferență statistic semnificativă p < 0.05. De asemenea diferă statistic semnificativ și APD90 al lotului control versus normal. Compararea celorlalte APD-uri nu a prezentat diferențe statistic semnificative. Privind incidența celorlalte evenimente, în urma studiului am constatat că prin precondiționare a fost redusă incidența aritmiilor și a lipsei reluării activității electrice spontane comparativ cu lotul control unde aritmiile au fost numeroase alături de lipsa reluării activității electro-mecanice. Majoritatea tulburărilor de contractilitate au fost observate în timpul ischemiei globale şi a reperfuziei în cadrul lotului control.
Discuții
Precondiționarea miocardică este un fenomen intens studiat la nivelul tuturor etapelor cascadei cardioprotectoare însă până la acest moment nu există un studiu concret care sa elucideze toate ”misterele”. Unul dintre efectele presupuse ale precondiționării ischemice este acela de încetinire a consumului energetic în timpul ischemiei cu prezervarea rezervelor de fosfați fapt ce poate contribui la scurtarea potențialului de acțiune în special la nivelul fazei de repolarizare finală realizată prin consum de energie. Un alt efect al precondiționării la nivel celular este acela al prevenirii supraîncărcării cu ioni de calciu unii dintre responsabilii leziunilor de reperfuzie. Nu în ultimul rând precondiționării îi este atribuită și menținerea homeostaziei ionice intra și extracelulare. În studiile recente se descrie foarte mult rolul canalelor de K ATP-dependente localizate atât la nivel sarcolemal cât și mitocondrial. Aceste canale par a fi responsabile de inducerea statusului protector cu precădere cele mitocondriale. Deschiderea acestor canale determină accentuarea curentului de potasiu spre exterior ce determină o scădere a duratei potențialuluide acțiune, care la rândul său reduce influxul de ioni de calciu prin canalele de calciu voltaj dependente.
Concluzii:
Precondiționarea ischemică este astfel o metodă puternică de inducere a cardioprotecției. Cu toate acestea, cercetările actuale despre diferitele aspecte al precondiționării nu oferă date concrete privind mecanismele centrale ale acestui fenomen.
Bibliografie:
1. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation 1986;74:1124–1136.
2. Yellon DM, Baxter GF, Garcia-Dorado D, Heusch G, Sumeray M. Ischaemic preconditioning: present position and future directions. Cardiovasc Res 1998;37:21–33
3. Schulz R, Post H, Sakka S, Wallbridge DR, Heusch G. Intraischemic preconditioning: Increased tolerance to sustained low-flow ischemia by a brief episode of no-flow ischemia without intermittent reperfusion. Circ Res 1995;76:942–950
4. Shiki K, Hearse DJ. Preconditioning of ischemic myocardium: reperfusion-induced arrhythmias. Am J Physiol 1987;253:H1470– H1476.
5. L Perchenet,P Kreher. Mechanical and Electrophysiological Effects of Preconditioning in Isolated Ischemic/Reperfused Rat Hearts. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 1995;26;831-840
6. ][ Wang X, Yamanari H, Ohe T. Effects of ischemic preconditioning on reperfusion arrhythmias and electrophysiology in isolated rat hearts: it is not a role of KATP(+) channels. Chin Med J (Engl). 1999 May;112(5):424-9
Coordonator stiintific: Prof. Dr. D.Dobreanu, Departamentul de Fiziologie, Universitatea de Medicină și Farmacie Târgu-Mureș
| < Anterior | Urmator > |
|---|
