Oldfield, intr-un articol publicat in Science a aratat ca unii compusi chimici, care aveau ca scop initial sa micsoreze cantitatea de colesterol biosintetizata la oameni, ar putea avea aplicatii impotriva Staphylococcus aureus rezistent la meticilina (MRSA).
Numarul bacteriilor rezistente la antibiotice a crescut substantial in ultimul deceniu, iar lipsa de noi clase de antibiotice a facut din tratamentul unor asemenea agenti patogeni o adevarata provocare.
S. aureus este principalul factor raspunzator de infectiile bacteriene la oameni, mai ales de cele de la nivelul pielii sau al tesuturilor moi. Mai mult sau mai putin, MRSA – o varietate a acestei bacterii care a devenit rezistenta la antibioticele -lactamice, printre care si meticilina – este responsabila pentru mii de morti anual. Un important factor de virulenta la S. aureus, este pigmentul carotenoidic stafiloxantin, care actioneaza ca un antioxidant pentru a evita atacul unor forme reactive ale oxigenului, de la sistemul imunitar al gazdei. Inhibitia biosintezei stafiloxantinei este deci, o tinta terapeutica atractiva pentru a bloca infectiile bacteriene.
Studii anterioare au demonstrat ca procesul de formare a stafiloxantinului este similar modul in care are loc biosinteza colesterolului in organismul uman. Folosind metodele cristalografice cu raze-X, cercetatorii au analizat structura unei enzime cheie, implicate in primele etape cruciale de formare a stafiloxantinei: dehidrosqualen sintetaza (CrtM). Ei au clonat si purificat CrtM de la S. aureus si au observat ca in ciuda unor mici diferente, avea o structura asemanatoare cu squalen sintetaza umana (SQS). Acest lucru a condus la ipoteza ca inhibitorii SQS, care au fost creati pentru a reduce nivelul colesterolului in organismul uman, ar putea actiona si impotriva CrtM.
Pentru a testa aceasta teorie, cercetatorii au ales 8 tipuri de inhibitori ai SQS, care erau reprezentativi pentru diversitatea structurala a acestei clase de inhibitori. Trei dintre ei – cei fosfosulfonati – au inhibat CrtM si deci formarea de stafiloxantina. Analize cristalografice mai amanuntite au dezvaluit modul de legare a acestor trei compusi de CrtM. Mai departe, autorii studiului au evaluat potentialul antimicrobian al unui singur compus.
BHP-652 a fost selectat pentru aceasta faza a studiului, si s-a observat ca inhiba puternic formarea stafiloxantinei, iar compusul a intrat deja in teste clinice ca agent de inhibitie a biosintezei colesterolului. In prezenta S. aureus, care a determinat lipsa antioxidantului stafiloxantina, BHP-652 a scazut rezistenta acestei bacterii.
S-a demonstrat specific, o incidenta de 15 ori mai mare de susceptibilitate la moarte a S. aureus in prezenta peroxidului de hidrogen si o scadere de 4 ori a incidentei rezistentei in sangele uman. Mai mult, intr-un experiment pe soareci infectati cu S. aureus, BHP-652 a scazut numarul bacteriilor la nivelul rinichiului cu 98 %, atingand nivele aproape nedecelabile. Ceea ce este foarte important este faptul ca s-a observat un profil toxicologic scazut in testele clinice anterioare, BHP-652 neafectand liniile de celule umane testate.
Aceste date indica ca agentii fosfosulfonati de scadere a nivelului colesterolului, constituie o cale promitatoare catre dezvoltarea unui nou tratament sigur impotriva MRSA. Asemenea abordari, constituie o noua directie catre terapii care au drept tinta bacteriile rezistente la antibiotice.
Bibliografie:
1. Liu, C.-I. et al. A cholesterol biosynthesis inhibitor blocks Staphylococcus aureus virulence. Science 14 Feb 2008 (doi: 10.1126/science.1153018)
2. Liu, G. et al. Staphylococcus aureus golden pigment impairs neutrophil killing and promotes virulence through its antioxidant activity. J. Exp. Med. 202, 209–215 (2005)
| < Anterior | Urmator > |
|---|
