MedicalStudent.ro

Resveratrolul este un polifenol produs de catre diverse plante, precum Polygonum cuspidatum. De asemenea se gaseste în fructe precum strugurii, nucile, sau rodiile. Aceasta substanta prezinta importante efecte antioxidante si antitumorigene, precum si propietati protective asupra sistemului nervos. De exemplu, resveratrolul blocheaza acumularea de agregate proteice mutante în boli precum Parkinson sau Huntington. De asemenea la nivelul neuronilor diverselor mamifere, resveratrolul întârzie degenerarea axonala dupa lovire si protejeaza creierul rozatoarelor de o posibila ischemie survenita la acest nivel. Datorita acestor efecte protective observate, resveratrolul se afla la momentul actual în studii clinice la pacientii cu Alzheimer.

În ciuda multitudinii de actiuni observate, mecanismul de actiune al acestui compus nu este înca complet deslusit. Exista studii care arata modificarea expresiei unor enzime precum COX-2 si ODC, inhibarea unor enzime active la nivelul cyt P450 si activarea unei proteine reglatoare Sir-2, o protein-deacetilaza NAD-dependenta. Se pare ca mecanismul din urma a fost asociat cu cresterea longevitatii observata la administrarea acestui compus. De asemenea se pare ca resveratrolul mimeaza efectele protective ale SIRT1 (o proteina tip Sir-2 specifica mamiferelor). Aceste efecte sunt similare restrictiei calorice (CR), acesta fiind si unul dintre mecansimele posibile de actiune ale polifenolului.

Resveratrolul si CR produc modificari metabolice, precum scaderea insulinei si cresterea biogenezei mitocondriale. S-a observat ca alterarea cailor semnalizatoare ale insulinei si modificarile produse în activitatea mitocondriala, rezulta din activarea unei enzime adenosin monofosfat kinaza activata (AMPK).

AMPK este activata de o serie de factori patologici, legati de stres-ul celular, printre care deprivarea de glucoza, hipoxia, stres-ul oxidativ sau diferiti hormoni precum leptina sau adiponectina. Activarea AMPK joaca un rol important împotriva stresului oxidativ, mai ales împotriva ischemiei, reducând marimea infarctului. De asemenea s-a observat ca AMPK este activata si de catre neuronii hipotalamici sub influenta unor conditii restrictive alimentare (dieta).

Biplab Dasgupta si Jeffrey Milbrandt de la Departamentul de patologie si Neurologie, Washington University School of Medicine – SUA, au realizat un studiu pe culturi celulare privind modul de actiune al resveratrolului si efectele sale protective. Ei au plecat de la observatia ca o parte din schimbarile metabolice produse de catre resveratrol sunt asemanatoare cu cele care au loc la activarea AMPK. Astfel ei au considerat ca ipoteza initiala ca activarea AMPK ar putea fi un important mediator în exercitarea propietatilor compusului la nivel neuronal.

Polifenolii, mai ales resveratrolul au fost asociati cu actiuni asemanatoare CR, cu efecte neuroprotective. Studiile recente indica ca mecanism de actiune, stimularea proteinelor tip SIRT deacetilaze. Totusi este posibil ca si alte cai celulare sa fie influentate, precum cele energetic- senzoriale. Pentru a verifica ipoteza si mecanismul de actiune al resveratrolului, cei doi cercetatori au testat capacitatea compusului de a modifica activitatea AMPK la nivel neuronal.

Astfel ei au folosit culturi celulare neuro2a neuroblastoma, care au fost tratate cu 10 µM resveratrol. Apoi a fost urmarita activarea AMPK prin utilizarea de anticorpi fosfo-AMPKspecifici. Dupa circa doua ore, cercetatorii au observat o importanta crestere a fosforilarii AMPK, crestere mentinuta pâna la 72 de ore de la tratare. ”Ceea ce este si mai interesant, este faptul ca resveratrol a activat AMPK într-o maniera asemanatoare cu cea produsa de catre AICAR, un compus chimic cunoscut ca activator specific al AMPK,” spune Dasgupta. Pentru a confirma aceasta observatie, cei doi oameni de stiinta si-au concentrat atentia asupra fosforilarii acetilcoenzimei A carboxilazei (acetil-CoA carboxilaza sau ACC), tinta primara a AMPK-ului activat. ”Folosind un anticorp fosfo-ACC-specific, am observat ca stimularea celulelor cu resveratrol duce la o crestere a fosforilarii a ACC, atât acut cât si cronic la un nivel asemanator celui observat prin stimularea cu AICAR”, adauga Dasgupta.

Echipa de cercetatori a verificat în continuare daca polifenolul ar putea induce o crestere a biogenezei mitocondriale si a eficientei bioenergetice, la nivel celular, datorita unor efecte similare CR observate în studii anterioare. Pentru a verifica acest lucru, cei doi au corelat aceste propietati cu nivelurile mARN a mitofusin 2 (o proteina mitocondriala, marker al masei mitocondriale) si a γ-receptorului activat 1α coactivator al proliferarii peroxizomice (PGC 1α) si a factorului de transcriptie A (Tfam). Analiza cantitativa a acestor biomarkeri a relevat o crestere de aproximativ 18 ori a Tfam mARN, si de doua ori a nivelului mARN a mitofusin 2 si a PGC-1α. Ca urmare, experimentul lor a demonstrat ipoteza initiala. Resveratrol prezinta actiuni asemanatoare CR (promovarea biogenezei mitocondriale si a eficientei bioenergetice). Deasemenea activarea AMPK induce, biogeneza mitocondriala.

Pentru a cerceta mai departe efectele neuroprotective la nivelul creierului, echipa de cercetatori a injectat intraperitoneal (i.p.) resveratrol unui grup de soareci masculi în vârsta de 2 luni. În paralel s-a format si un grup de control care a primit tot i.p. un vehicul inert. Analiza ulterioara a relevat faptul ca o singura injectie cu resveratrol a determinat o crestere a activarii prin fosforilare a AMPK si a ACC de pâna la doua ori mai mult, în numai doua ore. Aceste rezultate indica faptul ca administrarea i.p. de resveratrol, produce o activare a AMPK, iar aceasta activare determina o fosforilare a ACC, o tinta importanta a AMPK-ului activat. Totusi o importanta observatie, este faptul ca aceasta activare a AMPK este independenta de SIRT1, contrar paradigmei acceptate.

O alta iptoeza a celor doi cercetatori este ca resveratrol prezinta actiuni si la nivelul sistemului nervos central. Restrictia calorica creste rezistenta neuronilor stres-ul oxidativ si metabolic, si prezinta propietati benefice la modelele de animale de laborator cu afectiuni neurodegenerative. Studii recente au indicat faptul ca resveratrol ar putea sustine longevitatea la nivel celular prin cai asemanatoare celor folosite de CR, cai care sunt dependente de o protein deacetilaza SIRT1/Sir2, NAD-dependenta. S-a observat ca supraexpresia genei Sir2 este ascoiata cu o viata mai lunga la nivel celular, în timp ce absenta genei Sir2 duce la o longevitate scazuta. Exista însa si studii care arata ca resveratrol ar putea sa nu actioneze ca activator Sir2.

Totusi ramân dovezile concludente, care indica faptul ca resveratrol poate proteja creierul împotriva ischemiei si a hipoxiei. Mai mult, efectele neuroprotectoare a acestui compus natural au fost demonstrate pe modele cu afectiuni precum Alzheimer, sau Huntington. „Efectele, la nivelul sistemului nervos central ar putea fi în acord cu dovezile acestui studiu, care arata ca reveratrol activeaza AMPK, iar aceasta ar fi principala cale prin care apar aceste efecte protectoare ale compusului,” afirma Dasgupta.

 

Bibliografie:

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed, Wikipedia:

Resveratrol stimulates AMP kinase activity in neurons

Roles of 5'-AMP-activated protein kinase (AMPK) in mammalian glucose homoeostasis

< Anterior		Urmator >