Imunitatea înnăscută reprezintă un mecanism conservat de-a lungul evoluţiei care intervine rapid şi eficient împotriva microorganismelor patogene pătrunse în organism. Ea se bazează pe un set limitat de PRRs (Pattern Recognition Receptors) care recunosc PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) – structuri înalt conservate (care includ lipopolizaharide, peptidoglicani, dar şi molecule de ADN şi ARN viral). Aceste structuri sunt prezente la microbi (bacterii, viruşi, fungi, paraziţi), dar nu şi la mamifere, iar după detectarea lor, PRRs declanşează un răspuns inflamator care duce la distrugerea patogenilor. Dintre aceşti PRRs care iniţiază o cale de semnalizare proinflamatorie fac parte şi TLRs (Toll-Like Receptors) – alături de alte trei familii de PRRs: NOD-Like Receptors, RIG-I-Like Receptors si C-type Lectin Receptors.
"Das ist ja toll!"
Receptorii Toll-like au primit acest nume datorită similarităţii cu proteina codificată de gena Toll prezentă la Drosophila. Christiane Nüsslein-Volhard (Premiul Nobel în 1995) de la Institutul Max Planck, analizând în 1985 mutaţii ale musculiţei de oţet, a observat una al cărei corp avea porţiunea ventrală nedezvoltată şi a exclamat "Das ist ja toll!" (Asta e ciudat!). De atunci, numele genei care suferise mutaţia a rămas Toll.
O decadă mai târziu, Jules Hoffmann (Premiul Nobel în 2011) arată că gena Toll controlează nu doar polaritatea dorsoventrală a Drosophilei, ci că este implicată şi în apărarea imună a musculiţei. Fără Toll, aceasta nu supravieţuieşte infecţiei fungice.
A urmat căutarea unui omolog la mamifere, iar prin clonare, s-a descoperit primul receptor Toll-like (TLR4).
Receptorii Toll-like
Receptorii Toll-like sunt proteine transmembranare de tip 1 care au un domeniu extracelular (N-teminal) de tip LRR (Leucine-Rich Repeat), un singur helix transmembranar şi un domeniu citoplasmatic (C-terminal) - TIR (Toll/IL-1 Receptor), care este omolog cu domeniul citoplasmatic al receptorului pentru IL-1.
Numeroase tipuri de receptori Toll-like răspund la o varietate de PAMPs: lipopolizaharide (TLR4), lipopeptide (TLR2 asociat cu TLR1 sau TLR6), flagelina (TLR5), ARN viral dublu catenar (TLR3), ARN viral sau bacterian monocatenar (TLR7 şi 8) etc(vezi tabelul). Dar în ciuda marii varietăţi de liganzi recunoscuţi de receptorii Toll-like, aceştia au toţi motive bogate în leucină, iar după ataşarea ligandului, domeniile extracelulare formează un dimer în formă de “m”.
După activarea de către ligand, TLR-urile recrutează proteine adaptor Myd88, Mal, TRAM (TRIF related adaptor molecule) și TRIF [TIR(Toll/interleukin-1 receptor) domain containing adaptor inducing interferon beta], care duc la recrutarea de IRAKs (IL-1 receptor associated kinase) și în cele din urmă la inducția expresiei genelor NF-kB-dependente, printre care se numără TNF-alfa, IL-12, IL-6 și IL-8. TLR3 și TLR4 transmit semnale via TRAM și TRIF care duc şi la expresia genelor dependente de IRF3 (Interferon response factor-3). În plus, IRF7 (Interferon response factor-7) este activat în aval de TLR7, TLR8 și TLR9, ducând la expresia genelor IRF7-dependente, printre care se numără IFN-beta și genele induse de IFN (http://www.invivogen.com/docs/PRR-signaling-2011.pdf).
Dar stimularea receptorilor Toll-like exprimați atât la suprafața, cât și în citosolul și în membranele lizozomale ale celulelor dendritice, declanşează şi maturarea acestora, rezultând sinteza de molecule co-stimulatorii şi creşterea capacităţilor de prezentare a antigenelor. Astfel,cu toate că celulele dendritice joacă un rol crucial în inducerea imunității dobândite, răspunsul imun dobândit este inițiat la nivelul receptorilor cu mare vechime filogenetică ai sistemului imun înnăscut. Recunoaşterea patogenilor de către receptorii Toll-like ajută la direcţionarea sistemului imun dobândit (în care sunt implicate limfocite B şi T specifice), ducând în final la eliminarea patogenului.
Complexitatea procesului de activare al celulelo rdendritice este sporită de faptul că există populații multiple de celule dendritice, diferite prin localizare, funcție și fenotip. Acestea prezintă mari variațiuni în privința tipurilor de receptoriToll-like exprimați și în consecință diferă prin tipul de patogeni detectați și tipul de răspuns imun pe care îl inițiază.
Premiul Nobel pentru Fiziologie și Medicină în 2011
S-a acordat pe jumătate lui Bruce A. Beutler și Jules A. Hoffman pentru descoperirile lor în legătură cu activarea imunității înnăscute, cealaltă jumătate fiind acordată lui Ralph M. Steinman pentru descoperirea celulei dendritice și a rolului ei în imunitatea dobândită.
Jules Hoffman a folosit musculița de oțet, Drosophila melanogaster, pentru a studia aspectele fundamentale ale inducerii/activării primei noastre linii de apărare împotriva microbilor (imunitatea înnăscută). Hoffman a demonstrat că o anumită genă, numită „Toll”, era necesară pentru lupta împotriva infecției fungice la musculița de oțet. A ajuns la concluzia că produsul genei Toll era implicat în detectarea microorganismelor patogene și inițierea apărării împotriva acestora.
Bruce Beutler a folosit un model murin pentru a căuta gena care activa imunitatea înnăscută după expunerea la o componentă bacteriană (lipopolizaharidă - LPS). Munca lui Beutler, prin identificarea unei mutații într-o genă Toll-like, TLR4, la șoarecii rezistenți la LPS, a relevat funcția receptorului Toll-like (TLR-4) ca un corespondent la mamifere al Toll de la Drosophila în răspunsul la infecție. Împreună, aceste două descoperiri au scos la lumină sistemul de senzori moleculari (Toll/TLR) comun insectelor și mamiferelor, care este esențial în inducerea primei linii de apărare împotriva microbilor.
Ralph Steinman a studiat sistemul imun la șoareci, căutând să înțeleagă care celule sunt importante pentru activarea sistemului imun dobândit, a doua linie de apărare a organismului, în cadrul căreia limfocitele T și B sunt activate și montează un răspuns imun eficient împotriva microbilor patogeni. Steinman a descoperit o celulă cu aspect dendritic în organele limfatice ale șoarecilor, iar în studiile ulterioare a demonstrat că această celulă are o abilitate excepțională de a activa limfocitele T. A denumit-o „celulă dendritică”, iar printr-o serie de experimente, a descoperit un sistem funcțional în care maturarea celulelor dendritice reprezintă un proces crucial în activarea răspunsului imun al limfocitelor T.
Munca lui Steinman și a altor cercetători a demonstrat că semnalele mediate de moleculele sistemului imun înnăscut, incluzând TLR-urile, induc maturația celulelor dendritice, realizând o legătură între sistemulul imunității înnăscute și cel al imunității dobândite.
Perspective
Descoperirea rolului receptorilor Toll în imunitatea musculiţelor, iar apoi a receptorilorToll-like la mamifere şi a rolului celulelor dendritice în iniţierea răspunsului sistemului imun dobândit a revoluționat înțelegerea sistemului imun și a condus la noi domenii de cercetare.
După identificarea primilor receptori Toll-like (TLR) în 1997, înțelegerea bazelor moleculare ale imunității înnăscute s-a îmbunătățit semnificativ. Familia TLR și căile de semnalizare aflate în aval de aceștia au fost caracterizate extensiv. Există acum dovezi semnificative ale implicării TLR în boli inflamatorii și imune precum artrita reumatoidă, diabetul, alergiile/astmul și ateroscleroza. Numeroase abordări au fost urmărite pentru găsirea de noi agenți terapeutici care să acționeze asupra TLR-urilor, atât ca agoniști, cât și ca antagoniști, incluzând medicamente cu moleculă mică și medicamente pe bază de acizi nucleici. Câteva dintre acestea sunt acum în studii clinice și se arată a fi promițătoare ca tratamente pentru diferite afecțiuni.
Printre rezultatele care se așteaptă să aibă aplicații clinice se numără, printre altele, vaccinuri îmbunătățite. Cercetările în curs de desfășurare în acest domeniu se așteaptă să îmbunătățească nu doar vaccinurile împotriva microbilor, dar și vaccinurile menite să declanșeze sau să îmbunătățească reacţiile imune antitumorale. Progresul în acest domeniu depinde atât de o mai bună utilizare a adjuvanților pentru a îmbunătăți imunitatea înnăscută prin stimularea receptorilor Toll-like și a altor receptori similari, cât și de metode de transformare a celulelor dendritice în celule care prezintă antigenii în mod eficient.
Alte progrese cu aplicabilitate clinică se speră că se vor face în domeniul bolilor autoimune și inflamatorii. În acest caz, rezultate promițătoare s-au obținut pe modele animale cu boli inflamatorii, atât prin interferarea cu imunitatea înnăscută prin blocarea TLR, cât și prin inhibarea răspunsului imun asociat bolii prin manipularea celulelor dendritice.
Astfel, descoperirea receptorilorToll-like şi evidenţierea impactului imunităţii înnăscute asupra imunităţii dobândite (via celule dendritice), ne-au adus mai aproape de țelul tratării și prevenirii infecțiilor, cancerului și a bolilor inflamatorii prin mobilizarea și controlul imunității înnăscute și dobândite.
Bibliografie
• Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA Jr.A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature. 1997 Jul 24;388(6640):394-7.
• Hansson GK, Edfeldt K. Toll to be paid at the gateway to the vessel wall. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005; 25 (6): 1085–7.
• Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM, Hoffmann JA. The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults. Cell. 1996; 86: 973–983.
• Istvan B, David MS, David RD. The Structural Biology of Toll-Like Receptors. Structure. 2011 April 13; 19(4): 447–459.
• Janeway CA Jr, Medzhitov R. Innate immune recognition. Annu Rev Immunol. 2002; 20:197-216.
• Hochrein H, O'Keeffe M. Dendritic cell subsets and toll-like receptors. HandbExpPharmacol. 2008;(183):153-79.
• Wagner H. Innate immunity's path to the Nobel Prize 2011 and beyond. Eur J Immunol. 2012 May;42(5):1089-92.
• Keogh B, Parker AE. Toll‐like receptors as targets for immune disorders. Trends in Pharm Sci. 2011, 32:435‐442
• "The 2011 Nobel Prize in Physiology or Medicine - Scientific Background". Nobelprize.org.13May2012 http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2011/advanced.html
• http://www.invivogen.com/review-innate-immunity
| Urmator > |
|---|
