Tirozin-kinazele reprezintă unii dintre cei mai importanţi mediatori în cascada de traducere a semnalelor intracelulare, având roluri cheie în diverse procese biologice, precum creşterea şi diferenţierea celulară, metabolismul celular şi apoptoza, acestea survenind ca răspuns la o serie de factori externi şi interni şi în acest fel asigurând menţinerea homeostaziei.
Cercetări recente demonstrează rolul important al tirozin-kinazelor în fiziopatologia cancerului. Deşi activitatea lor este în mod normal stabilă, tirozin-kinazele pot suferi transformări funcţionale, din cauza mutaţiilor sau a supraexpresiilor genice, precum şi din cauza stimulării autocrin-paracrine, acestea conducând în cele din urmă la un caracter malign. Activarea celulelor canceroase poate fi blocată însă de o serie de inhibitori tirozin-kinazici, având astfel un rol extrem de important într-o noua terapie a cancerului.
Din punct de vedere biochimic, tirozin-kinazele sunt enzime ce fosforilează reziduuri de tirozină din diferite substraturi. Receptorii tirozin-kinazici sunt activaţi prin atasarea unor liganzi, la domeniul lor extracelular, aceştia din urmă inducând formarea unor dimeri activi. Dupa activarea tirozin-kinazei, prin fosforilare, are loc activarea lanturilor de semnalizare intracelulara, ce vor duce la obtinerea raspunsului celular. In cursul acestor procese, receptorii migreaza in membrana plasmatica, unde vor fi internalizati, formand vezicule de endocitoza, care vor fuziona cu lizozomii. In urma actiunii enzimelor lizozomale, complexul ligand-receptor este disociat, in anumite cazuri, receptorul fiind reciclat.
In mod normal, nivelul fosforilarii tirozin-kinazice este controlat prin antagonizarea efectelor tirozin-kinazei si tirozin-fosfatazei, insa exista o serie de mecanisme, prin care tirozin-kinazele pot suferi modificari functionale:
Unul dintre cele mai importante mecanisme ce duc la alterarea tirozin-kinazelor este reprezentat de mutatii. Mutatiile de la nivelul domeniului extracelular pot duce la proliferarea celulara in absenta ligandului, in glioblastom, tumori ovariene si cancer pulmonar fara celule mici. In cazul mielomului multiplu, au fost identificate mutatii punctiforme la nivelul domeniului extracelular, iar anumite mutatii somatice au fost asociate cancerului vezicii urinare si carcinomul cervical. Mai mult, punctele de ruptura din translocarile anormale dintre cromozomi sunt de asemenea surse importante ale mutatiilor , fiind implicate in dezvoltarea leucemiei mieloide croniceTirozin-kinazele sunt extrem de importante in patogeneza moleculara a cancerului, jucand un rol deosebit si in noile terapii anticancer, precum terapia tintita, prin utilizarea inhibitorilor tirozin-kinazici. Un potential avantaj in folosirea terapiei tintite asupra activitatii receptorilor tirozin-kinazici il reprezinta abilitatea de a inhiba inclusiv celulele care nu isi supraexprima receptorii sau care au forme de receptori alterate prin mutatii. Medicamentele ce apartin acestei clase sunt analogi structurali ai ATP, functionand ca inhibitori competitivi, la nivelul situsurilor de legare ale ATP, apartinand tirozin-kinazelor. In ciuda numeroaselor asemanari structurale, acesti compusi prezinta o mare specificitate pentru una sau pentru un numar foarte mic de protein-kinaze, luand in calcul concentratiile de ordinul nanomolilor, necesare pentru inhibarea anumitor enzime. Cea mai mare partea dintre aceste medicamente sunt molecule mici, cu o masa moleculara mai mica de 600 daltoni, care pot fi absorbite usor, dupa administrarea pe cale orala, reprezentand in acest fel o alternativa terapeutica convenabila.
Unul dintre medicamentele folosite in clinicile oncologice este Imatinib Mesylate, care este folosit ca tratament de prima linie in cazul leucemiei mieloide cronice cromozom Philadephia pozitiva. Substratul genetic al acestei boli este reprezentat de o translocatie reciproca intre cromozomii 9 si 22 cu formarea unei gene de fuziune BCR-ABL in cromozomul 22 (cromozomul Philadelphia). Produsul genei de fuziune joaca un rol major in oncogeneza, aceasta proteina produsa avand activitate tirozin-kinazica autonoma. Imatinib mesylate este singurul compus care tinteste mecanismul molecular al bolii, fiind eficace in toate fazele de evolutie ale leucemiei mieloide cronice. El actioneaza ca un inhibitor selectiv al oncoproteinei BCR-ABL, blocand cuplarea ATP cu situsul activ al enzimei si facand astfel imposibila activarea substratelor acesteia si anuland in acest fel activarea cailor de semnalizare intracelulare dependente de activitatea tirozin-kinazica. De asemenea, imatinib este si un inhibitor al proteinei kit, suspectate pentru a fi implicata in patogeneza tumorilor stromale gastrointestinale (GIST).
Dat fiind rolul important al EGFR (receptorul factorului de crestere epidermal) in biologia tumorala, s-a incercat si gasirea unor inhibitori specifici ai activitatii tirozin-kinazice a acestor receptori. Exista astfel diversi astfel de compusi cu actiune tintita asupra EGRF, utilizati deja ca terapie de a doua linie, precum geftinib si erlotinib, cu rezultate promitatoare, mai ales in cazul cancerului pulmonar fara celule mici.
Prin rolul important pe care-l joaca in transformarea si proliferarea celulara, tirozin-kinazele reprezinta o tinta atractiva pentru terapie. Utilizarea inhibitorilor tirozin-kinazici s-a dovedit a fi foarte eficienta in tratamentul mai multor tipuri de cancer, precum cancer pulmonar, cancer gastric, leucemii, actiunea acestora fiind inofensiva pentru tesuturile sanatoase si astfel avand efecte adverse minime in comparatie cu alte clase de agenti terapeutici.
Bibliografie:
http://www.medsci.org/v01p0101.htm
http://www.medscape.com/viewarticle/456798_4
http://www.cancerhelp.org.uk/about-cancer/treatment/biological/types/cancer-growth-blockers
Surse imagini:
http://www.medsci.org/v01p0101.htm
http://www.medindia.net/news/In-Some-Patients-With-Advanced-Lung-Cancer-New-Targeted-Therapy-Adds-Benefit-to-Erlotinib-75236-1.htm
| < Anterior | Urmator > |
|---|
